吸血鬼獵殺者杰克（詹姆斯·伍茲飾）從小因親手殺死變成吸血鬼的父親而被教會收養。受梵蒂岡教廷委派，他率隊赴美獵殺七百年前由神父異變的吸血鬼王華生——作為始祖級鬼王，他擁有非凡力量。杰克團隊在毫無情報儲備的情況下遭遇慘敗，僅與一名隊員幸存撤離。華生在屠殺過程中咬傷了交際花卡蓮娜，因被其血液感染的人可在48小時內通靈感知鬼王蹤跡，杰克將瀕死的卡蓮娜帶走作為追蹤線索。教會隨后派遣新向導亞當神父（托馬斯·伊安·格里菲斯飾）協助，杰克由此得知華生的真實目的是奪取圣物十字架以突破陽光禁忌。通過卡蓮娜的通靈引導，杰克潛入華生藏匿的廢棄教堂，在圣十字架力量加持下與鬼王展開決戰。最終杰克以銀刃貫穿華生心臟并將其焚毀，但戰斗中卡蓮娜因血液反噬瀕臨轉化，而杰克額頭浮現的十字傷痕暗示他可能已被感染。