平侍出身的獨眼劍豪丹下左馬之介(森山未來飾)受相馬家當主大膳亮(每熊克哉飾)密令,潛入江戶小野冢道場奪取傳說妖刀"乾云丸"與"坤龍丸"。激戰中雖斬殺道場主小野冢喜三郎(田邊誠一飾),卻因妖刀詛咒反噬失去右臂。瀕死之際被通緝犯阿藤(黑木華飾)與浪人與吉(加藤諒飾)所救,通過改造義肢重獲戰力并化名"丹下左膳"重生。隨著妖刀現世,江戶町接連爆發離奇命案,幕府密探(宇梶剛士飾)與南蠻商館勢力相繼介入爭奪。町奉行大岡忠相(高橋克典飾)循線追查時發現此案牽連已故老中大久保長安(相島一之飾)的舊部陰謀,最終在品川湊事件中與丹下左膳狹路相逢——這場由妖刀引發的血雨腥風,實為動搖幕府根基的驚天布局。