《上海皇帝之雄霸天下》承接前作《歲月風云》展開。陸云生（呂良偉飾）因重情義導致經濟困頓，為扭轉局勢涉足銀行業，經古羽（苗僑偉飾）斡旋迫使銀行家妥協。1937年"新生活"運動期間，陸云生強推戒毒改革險遭不測，繼而傾囊捐贈戰機支持抗戰。然而日軍入侵上海的戰事令其門生死傷慘重，無奈避居香港。黃金榮（鄭則仕飾）留守上海裝瘋賣傻隱忍求存，袁肅軍（徐錦江飾）卻投靠日軍淪為漢奸。陸云生派遣阿山（湯鎮業飾）實施刺殺終將其鏟除，但抗戰勝利后舊勢力格局已變——陸云生雖一度有望接任上海市長，卻因時代更迭失去政治價值。國民黨接收政權后幫會體系徹底瓦解，這位曾經叱咤風云的梟雄最終在權力真空與舊部離散中走向窮途末路。