公元2001年,況天佑、馬小玲與同伴成功阻止女媧滅世危機后,世界迎來三年和平。瑤池圣母(陳煒飾)為與人王伏羲(鄭浩南飾)重聚,以紅雪病毒滅絕盤古族。況天佑感染病毒生命垂危,馬小玲穿越至宋朝尋找其前世記憶。兩人重逢后,圣母與伏羲因扭曲的愛恨糾葛引發滅世之戰。面對天地崩塌危機,況天佑與馬小玲以盤古血脈為引,在眾友協助下破解宿命詛咒。圣母最終因執念反噬消亡,伏羲亦在決戰中隕落,況天佑與馬小玲以自身為封印代價終結滅世計劃。劇中穿插了盤古族與瑤池圣殿的千年恩怨、僵尸王將臣的隱秘布局,以及各角色前世今生的情感羈絆。此劇延續了前作驚悚靈異與浪漫情愫交織的風格,以超自然元素探討人性本源。