浣熊市被核爆摧毀七年后，參議員朗·戴維斯因與威法瑪公司的關聯在哈佛維爾機場遭抗議者圍困，偽裝離場時突遇T病毒感染者襲擊。幸存者克萊爾·雷德菲爾德意外營救參議員之際，失控客機載著成群感染者撞入候機大廳。政府緊急派遣另一幸存者里昂·S·肯尼迪前往支援，兩人發現威法瑪公司秘密進行的T病毒變異體實驗正通過機場通風系統擴散。隨著哈佛維爾陷入生化危機，克萊爾追查企業非法實驗數據鏈，里昂鎖定病毒傳播源頭并組織民眾撤離。在核爆浣熊市的陰影下，這對搭檔既要阻止感染擴散至全國，又要揭露威法瑪公司借防疫名義壟斷生物武器的陰謀。最終通過摧毀病毒培養艙和衛星傳輸證據，成功瓦解了企圖制造新型生化恐怖的跨國企業黑幕。