神界由天之國、地之國和水之國組成，其中水之國帝王憑借三枚神石制成的玉璽統治三國。三千年后，水之國突現紅水預示新帝王誕生，水神河伯（南柱赫飾）與神仆南修利奉命前往人間尋找散落的神石及三位守護者。在人間，河伯意外遭遇堅信科學的外科醫生尹素雅（申世景飾），并因神力失控而失去力量。面對河伯關于神界的陳述，尹素雅起初全然不信，但隨著預言接連應驗，在共同尋找神石的過程中，兩人逐漸建立起超越人神界限的情感羈絆。揭露尹素雅實為水神之妻轉世身份后，河伯在人間找回被封印的記憶與力量，最終與守護者們合力化解神界危機，并在天人永隔的宿命中作出抉擇。