2006年，白宮遭遇機密文件黑客入侵事件，特工里昂·斯科特受命帶隊調查期間突遇停電與喪尸襲擊。與此同時，TerraSave組織成員克萊爾·雷德菲爾德在某國援助難民時，從患有失語癥的少年手中獲得描繪病毒感染者癥狀的畫作并展開調查。次日克萊爾赴白宮商議福利設施修建時與里昂相遇，通過畫作線索提出病毒關聯性假設遭其質疑。隨著白宮網絡系統殘留的加密數據與少年記憶中的實驗室坐標逐漸浮出，兩人被迫聯手追查隱匿在暗處的U.B.C.S.（安布雷拉生物危機特殊部隊）殘余勢力。這場橫跨東西半球的生化恐怖襲擊最終指向某跨國企業通過G病毒改良型武器動搖政權體系的核心陰謀，而少年作為生化實驗幸存者的身份揭露則成為阻止全球性危機的關鍵轉折。