故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家族長凱萊布賞識，但這也讓其子迪倫心生妒忌。在一年一度的"人類清除計劃"過后的清晨，一支受上流社會勢力支持的地下組織企圖延續(xù)暴力，將殺戮升級為全國性暴亂。塔克家族包括迪倫妻子和妹妹在內(nèi)的成員均遭極端分子襲擊，迫使胡安、阿德拉與塔克家族暫時摒棄成見，在暴徒追殺下結(jié)盟求生。眾人發(fā)現(xiàn)邊境監(jiān)控系統(tǒng)因政府技術(shù)故障出現(xiàn)六小時開放窗口，必須穿越被極端組織控制的荒野地帶，在時限內(nèi)抵達墨美邊境。逃亡途中，他們逐步揭露這場危機與跨國資本集團操控社會實驗的關(guān)聯(lián)，最終在邊境關(guān)閉前一刻帶領(lǐng)幸存者突破封鎖抵達墨西哥，但暴亂已通過開放口岸向南蔓延。