調皮伶俐的少女與一(宮崎あおい飾)生于人杰輩出的薩摩藩。適逢歷史變革動蕩期,日本結束兩百余年鎖國后面臨內憂外患,薩摩藩有識之士決心推動國家現代化。島津齊彬(高橋英樹飾)因賞識與一的才智,將其收為養女并培養成幕府改革者。更名篤姬的與一背負使命,成為將軍德川家定(堺雅人飾)的正室,在深宅大院中經歷嚴苛禮法與權力博弈。她以超群見識周旋于齊彬、家定、大久保利通(小澤征悅飾)、西鄉隆盛等歷史人物之間,憑借智慧化解政治危機。隨著安政改革受阻與齊彬離世,篤姬在腥風血雨的幕府斗爭中堅守信念,最終憑借對夫家與娘家薩摩藩的雙重影響力,在動蕩時局中維系著國家穩定與個人使命間的微妙平衡。