五年后，Amazon威脅看似平息，但人類Amazon化現象持續蔓延。政府秘密成立4C組織強制清除感染者，少年千翼在亞馬遜叢林被養大后成為假面騎士AmazonNeo展開對抗。他首次對烏鴉Amazon戰士優產生特殊情感，而優的真實身份是遭父親殺害后以Sigma型改造復活的Amazon。4C為制造更強生物兵器暗中操控實驗，千翼與優逐漸發現組織陰謀，并在對抗同類的過程中探尋人類與Amazon的共存可能。兩人既要面對體內野性的吞噬本能，又要在血腥陰謀中守護僅存的人性羈絆。