何天心容貌清秀、性格叛逆,自幼從父學醫卻僅得粗淺技藝,在民間行俠仗義被稱“小華陀”。為精進宮廷醫術,她女扮男裝入宮任職。在懲治貪官、平定鎮南王叛亂等事件中,她與假太監張哲三、皇帝朱歷結為生死之交。天心雖對張哲三漸生情愫卻后知后覺,直至對方為護己身負重傷才坦然心意。張哲三因凈身師劉一刀誤傷未凈身,成為“小三子”后仍暗中守護天心。其因護駕有功恢復男兒身,升任御前侍衛卻為救水靈公主陷入情網。朱歷因天心輔政漸生愛慕,得知其女兒身后仍執意立后,令三人關系愈發復雜。汪公公聯合鎮南王偽造天文兇象逼宮篡權,朱歷在張哲三與天心協助下識破陰謀,終奪回實權穩固朝綱。亂局平定后,天心與張哲三歷經生死考驗終成眷屬,朱歷亦放下執念成就摯友姻緣。