公元2035年，人類被12只猴子軍研制的一種病毒侵襲，大部分人類都在這場病毒災難中死亡，只有少數人僥幸逃生，也只能在陰暗的地下茍且偷生。科學家們決定派人穿越時光回到1996年追查12只猴子軍的來歷。囚徒詹姆斯·科爾(布魯斯·威利斯飾)被挑選為志愿者。陰差陽錯，科爾回到了1990年，當他向當時的人們描述未來的那場大災難時，被當作精神病捉了起來并被醫生凱瑟琳·雪莉（瑪德琳·斯托飾）診斷為精神分裂癥。科爾在病友杰弗里·戈因斯（布拉德·皮特飾）幫助下逃脫，回到了未來。因為沒查清12只猴子軍的來歷，科爾再次被派回了1996年。科爾這次發現了12只猴子軍的起源地在費城，他找到了醫生凱瑟琳，二人一起展開追查。隨著調查深入，科爾逐漸意識到所謂"12只猴子軍"實為某個動物保護組織的隱喻，而真正釋放病毒的關鍵人物正是曾與他在精神病院接觸過的戈因斯。最終科爾在機場追捕行動中目睹了病毒釋放的全過程，并在追逐中被擊斃，而這一場景正是童年凱瑟琳親眼見證的記憶片段。