多事的追命（鄭中基飾）與鐵手（鄒兆龍飾）設計撮合冷血（鄧超飾）、無情（劉亦菲飾）的感情，神侯府眾人尚在歡樂氛圍中，城郊老宅突發血腥滅門案。四大名捕趕赴現場追兇時，六扇門捕神（成泰燊飾）率姬搖花（江一燕飾）等人介入調查，發現該案與六扇門長期追查的連環滅門案存在關聯。隨著懸案未解，捕神尸體突現碑林，而諸葛正我（黃秋生飾）與捕神的會面記錄更使其成為最大嫌疑人。為自證清白，諸葛重返碑林查證時遭遇神秘老對手對峙，四大名捕與六扇門人馬相繼趕到引發混戰。最終諸葛正我與無情遭天牢收押，群龍無首的四大名捕面臨解散危機。此時王爺（李子雄飾）持圣旨親臨天牢欲處決無情，鐵血大牢內權力博弈、江湖恩怨與兒女情長交織升級。