22世紀末，被人類稱作"加米拉斯"的不明外星生物盤踞火星并持續向地球發射游星炸彈，其放射性物質導致人類瀕臨滅絕，被迫轉入地下生存。宇宙艦隊遠征火星失敗后，僅存的大和號成為最后希望。此時來自麥哲倫星云伊斯坎達爾星的神秘裝置墜落地球，經檢測該裝置具備消除放射性污染的功能。為獲取伊斯坎達爾星高智慧生物的援助，人類派遣大和號執行跨越銀河系的遠征任務。原宇宙艦隊成員古代進（木村拓哉飾）因在火星之戰失去兄長應召歸隊，與船員們共同見證這場決定人類命運的航行。在穿越加米拉斯控制區的過程中，大和號遭遇持續性致命打擊，但古代進逐步成長為戰斗指揮官。經過激烈交火與技術博弈，大和號最終突破封鎖抵達伊斯坎達爾星，在取得凈化裝置后全速返航。當加米拉斯艦隊發動最終圍攻時，大和號啟用新型波動引擎完成空間躍遷，在消除了地球輻射污染的同時擊潰敵方母星，使人類文明得以存續。本片根據松本零士經典漫畫原著改編，展現宇宙戰艦的史詩征程。