平侍出身的獨眼劍豪丹下左馬之介（森山未來飾）受相馬家當主大膳亮（每熊克哉飾）密令，潛入江戶小野冢道場奪取傳說妖刀"乾云丸"與"坤龍丸"。激戰中雖斬殺道場主小野冢喜三郎（田邊誠一飾），卻因妖刀詛咒反噬失去右臂。瀕死之際被通緝犯阿藤（黑木華飾）與浪人與吉（加藤諒飾）所救，通過改造義肢重獲戰力并化名"丹下左膳"重生。隨著妖刀現世，江戶町接連爆發離奇命案，幕府密探（宇梶剛士飾）與南蠻商館勢力相繼介入爭奪。町奉行大岡忠相（高橋克典飾）循線追查時發現此案牽連已故老中大久保長安（相島一之飾）的舊部陰謀，最終在品川湊事件中與丹下左膳狹路相逢——這場由妖刀引發的血雨腥風，實為動搖幕府根基的驚天布局。