在高華大學變異的經歷總在重演，關于軍方通緝的陰影始終縈繞腦海，科學家布魯斯·班納（愛德華·諾頓飾）在巴西隱姓埋名，一邊控制體內伽馬輻射帶來的異常反應，一邊與紐約的藍先生合作尋求解藥。汽水廠工作期間，他不慎割傷手指致血滴入飲料瓶，遠銷美國的產品暴露了他的行蹤。美國軍方啟動全面追捕，并招募英國特種部隊軍官埃米爾·布朗斯基（蒂姆·羅斯飾）參與行動。走投無路的班納被迫首次完全變身綠巨人，其破壞力震驚軍方。為超越超級士兵實力，布朗斯基主動要求注射實驗血清，在紐約中央公園公然挑釁班納并完成變異。逃亡中的班納意外重逢舊女友貝蒂·羅斯（麗芙·泰勒飾），發現后者血液能穩定體內的浩克基因。軍方妄圖利用伽馬能量制造超級武器的野心與布朗斯基無底線的能力追逐，最終引發曼哈頓決戰。綠巨人與變異怪物的對決摧毀了軍方實驗室，班納在貝蒂協助下恢復意識，帶著未完全治愈的體內力量繼續流亡，而軍方高層仍在暗處覬覦伽馬研究。