杰森·伯恩事件引發的連鎖反應導致CIA秘密計劃"踏腳石"及藥物控制特工的黑幕被曝光，引發機構高層恐慌。為掩蓋真相，CIA啟動"清場行動"，派遣前空軍上校艾瑞克·貝爾（愛德華·諾頓飾）清除所有關聯人員。特工艾倫·克勞斯（杰瑞米·雷納飾）作為"踏腳石計劃"藍綠藥丸實驗體，在阿拉斯加深山的隱秘據點遭遇貝爾指揮的精準打擊。為求生和獲取維持生命所需的藥物，艾倫突破重重封鎖展開反追蹤行動。隨著調查深入，他發現貝爾不僅是清道夫更是新計劃"涅墨西斯"的核心人物——該計劃通過植入記憶芯片實現對特工的絕對控制。在紐約與科學家瑪塔·謝博德（蕾切爾·薇茲飾）會合后，兩人揭露了CIA用藥物替代芯片控制特工的真相。最終艾倫與貝爾展開正面對決，將其擊斃后繼續以真實身份對抗整個陰謀體系。